Milano, 13 dicembre 2006 - Età “E’ il fattore di rischio principale” dice Tenaglia ,” legato allo sviluppo di neoplasia prostatica. La malattia è rara prima dei 50 anni, mentre dopo questa età l’incidenza e la mortalità aumentano in modo quasi esponenziale. Fattori genetici L’aggregazione familiare del cancro prostatico può essere dovuta ad una suscettibilità genetica , all’esposizione a comuni fattori ambientali o al solo caso in considerazione dell’elevata prevalenza di questo tumore. Il 10-15% dei pazienti affetto da questa neoplasia ha almeno un parente anch’esso colpito , ed i parenti di primo grado di pazienti con carcinoma prostatico hanno un rischio 2-3 volte maggiore di sviluppare la malattia; inoltre, tale rischio aumenta all’aumentare del numero delle persone affette in famiglia e al ridursi dell’età alla diagnosi. Fattori infiammatori L’infiammazione agisce da precursore dei processi tumorali, intimamente legati ai processi di cancerogenesi. La “overexpression” della Cox2 sembra essere un evento precoce di cancerogenesi. Fattori razziali L’incidenza del carcinoma prostatico varia ampiamente tra le popolazioni. I cinesi residenti in Cina hanno una incidenza pari a 19 su 100000 abitanti mentre gli afro-americani residenti negli stati uniti hanno una incidenza pari a 137 su 100000 abitanti. Fattori dietetici di rischio: latticini, grassi, carni rosse cotte ad elevata temperatura”. Fattori dietetici protettivi licopene carotenoidi ,Vitamina E , Selenio. “Il licopene”, spiega il professor Tenaglia , “è una sostanza antiossidante contenuta nei pomodori, che potrebbe ridurre il rischio di sviluppare tumore alla prostata. Le catechine del tè verde inibiscono la crescita di cellule tumorali in animali “. Le altre sostanze protettive che hanno effetto benefico sulle cellule prostatiche. Sono gli acidi grassi polinsaturi del pesce, i carotenoidi contenuti frutta e verdure. Diversi studi stanno valutando a quali dosi i supplementi di vitamine e minerali possono costituire un´arma contro questo tumore. ” Una molecola prodotta dall´intestino quando digerisce la soia sarebbe in grado di bloccare l´azione dell´ormone maschile Dht, legato alla ipertrofia della prostata e al cancro. (Nutrition and cancer guide, Prostate Cancer Foundation. ) Prevenzione – professor Tizzani - Studi in corso: Select (Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial) – Usa Reduce (Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events) – Usa Studi conclusi: Pcpt (Prostate Cancer Prevention Trial) – Usa: concluso nel 2005, farmaco testato finasteride, arruolati 18882 volontari, conclusione: riduzione del rischio di carcinoma del 24,8% nel gruppo trattato ma maggior rischio di sviluppar tumori più aggressivi nel gruppo trattato. In corso ulteriori elaborazioni di dati. H Grönberg: Prostate cancer epidemiology. Lancet 2003; 361: 859 - 864 Hayes Rb, Liff Jm, Pottern Lm et al: Prostate cancer risk in Us blacks and whites with a family history of cancer. Int J Cancer 1995; 60: 361–64. Monroe Kr, Yu Mc, Kolonel Ln et al: Evidence of an X-linked or recessive genetic component to prostate cancer risk. Nat Med 1995; 1: 827–29. Thompson Im, Tangen Cm, Klein Ea, Lippman Sm: Phase Iii prostate cancer prevention trials: are the cost justified? J Cli Oncol 2005; 23:8161-8164 Esami Diagnostici tradizionali e innovativi - Esplorazione rettale Questa manovra, utile come primo approccio valutativo per la sua facile esecuzione, è poco sensibile nell’identificazione delle neoplasie di piccole dimensioni e negli stadi precoci; essa ha inoltre una riproducibilità inter-esaminatore bassa. Dosaggio del Psa sierico Il Psa (Antigene Prostatico Specifico) è una proteasi prodotta dalle cellule -sia benigne, sia maligne- dell’epitelio duttale e acinare della prostata; secreto nel liquido seminale (dove si ritrova in elevate concentrazioni), ha la funzione di liquefare il coagulo seminale. Poiché il Psa è quasi esclusivamente di origine prostatica, e dal momento che una piccola parte della quota prodotta raggiunge la circolazione sanguigna, esso può essere considerato un marcatore specifico prostatico. I livelli di Psa circolante sono considerati normali quando inferiori a 4. 0 ng/mL: concentrazioni superiori fanno salire il rischio di diagnosticare la neoplasia alla biopsia prostatica al 30-35%. Usando questo valore limite si possono individuare circa il 70% dei casi di cancro della prostata. Il Psa non è però un marcatore tumore-specifico: nella tabella sono elencate alcune condizioni che possono farne variare i livelli sierici come ad esempio l’età , l’ attività fisica sostenuta l’ attività sessuale,la prostatite e la ritenzione urinaria che determinano un aumento mentre la terapia farmacologia con inibitori della 5a-reduttasi causano una diminuzione del 50 % per tutta la durata del trattamento Una delle principali limitazioni del suo impiego clinico quale marker tumorale è la significativa sovrapposizione dei suoi valori nell’Ipb e nel carcinoma prostatico, in particolare in quel range di valori denominato “zona grigia del Psa” compresa tra 4 e 10 ng/mL. I dati della letteratura riportano che per valori di Psa inferiori a 4 ng/mL il rischio di riscontrare un cancro della prostata è dell’ordine del 5%; tra 4 e 10 ng/mL tale rischio è di circa il 25%; per valori maggiori di 10 ng/mL il rischio è del 67%. Si ricordi che nell’80% circa dei carcinomi confinati all’organo i valori di Psa sierico sono inferiori a 10 ng/mL. Free Psa Espresso come rapporto tra Psa non complessato e Psa totale, questa percentuale è significativamente più bassa nei pazienti affetti da carcinoma prostatico rispetto a coloro che non lo sono, soprattutto negli uomini con Psa totale tra 4 e 10 ng/mL: in questa zona grigia, un rapporto Psa libero/Psa totale compreso tra 0% e 10% ha un valore predittivo positivo maggiore del 50%163; con un valore limite di questo rapporto stabilito al 25% vengono individuati il 95% delle neoplasie. Agobiopsia prostatica Il sospetto diagnostico di neoplasia prostatica deve essere confermato dall’esame istologico mediante agobiopsia. Viene eseguita sotto guida ecografia: l’ecografia permette non solo il campionamento delle aree sospette, ma anche di indirizzare l’ago in precisi e determinati settori prostatici. Il campionamento sistematico della prostata è utile soprattutto in pazienti con reperto ecografico negativo e Psa elevato, ma va effettuato anche in presenza di aree sospette. Nel corso della prima biopsia è raccomandata l’esecuzione di almeno10 prelievi (schema a sestanti + 2 prelievi parasagittali). In caso di ripetizione della biopsia prostatica è raccomandato lo schema a 11 prelievi (10 + 1 dalla zona di transizione). Ecografia transrettale (Trus) Viene più comunemente impiegata come guida all’agobiopsia prostatica in soggetti con esplorazione rettale sospetta per neoplasia o con elevate concentrazioni sieriche di Psa. Solo i tumori della prostata localizzati nella zona periferica (che rappresentano la maggior parte delle neoplasie, ma non la totalità) possono agevolmente essere individuati con la Trus: essi appaiono nel 70-80% dei casi come aree ipoecogene. L’ecografia transrettale ha una elevata sensibilità ed una bassa specificità. Da sola ha un limitato valore nella stadiazione del carcinoma prostatico (studio dell’interessamento della capsula): i risultati di due ampi studi prospettici multicentrici suggeriscono che la Trus non è più efficace dell’esplorazione rettale nel predire l’estensione extracapsulare della malattia. Agobiopsia prostatica Il sospetto diagnostico di neoplasia prostatica deve essere confermato dall’esame istologico mediante agobiopsia. Viene eseguita sotto guida ecografia: l’ecografia permette non solo il campionamento delle aree sospette, ma anche di indirizzare l’ago in precisi e determinati settori prostatici. Il campionamento sistematico della prostata è utile soprattutto in pazienti con reperto ecografico negativo e Psa elevato, ma va effettuato anche in presenza di aree sospette. Nel corso della prima biopsia è raccomandata l’esecuzione di almeno10 prelievi (schema a sestanti + 2 prelievi parasagittali). In caso di ripetizione della biopsia prostatica è raccomandato lo schema a 11 prelievi (10 + 1 dalla zona di transizione). Tc La tomografia computerizzata non ha né un ruolo diagnostico né stadiante per il tumore prostatico Rm con bobina endorettale eRm Recenti pubblicazioni riportano per la stadiazione con eRm un elevato valore predittivo negativo (91%) ed un’accuratezza diagnostica (77%) più elevata rispetto agli altri esami radiologici (Tc ed ecografia trans rettale). Un ruolo più specifico sarà rivestito dalla risonanza associata alla spettroscopia. Pet (Positron Emission Tomography) È una scansione tomografica che consente di individuare aree molto piccole (0,5 cm) di localizzazione di un tracciante metabolico (cioè catturato elettivamente dalle cellule tumorali). In genere si usa il fluorodesossiglucosio Fdg che, concentrandosi nell’urina non consente la stadiazione dei tumori prostatici. Risultati promettenti sono stati ottenuti con l’impiego della colina marcata. Non è una metodica diagnostica standardizzata. Trova un razionale, al momento, nella diagnosi differenziale delle recidive locali da sistemiche dopo terapie radicali. Dosaggio delle metalloproteinasi Mmps “Le metalloproteinasi della matrice (Mmps)”, spiega Tizzani, “ sono una famiglia di enzimi proteolitici che degradano la matrice extracellulare e le componenti della membrana basale; per questo, esse hanno un ruolo essenziale nell’invasione tumorale e nella metastatizzazione. L’espressione delle Mmps, bassa o indosabile nella maggior parte nei tessuti normali, si è rivelata essere significativamente aumentata in molti tumori maligni, e per alcune neoplasie i livelli urinari e plasmatici di Mmps sono risultati sensibilmente accresciuti nei pazienti affetti da neoplasia maligna rispetto a quelli relativi alla popolazione sana. Sono in corso studi per valutare la loro efficacia diagnostica e soprattutto prognostica e studiante Ricerca delle cellule circolanti esprimenti il Psa mediante amplificazione genica Real Time Pcr. L´utilizzo real-time della Rt-pcr per la dimostrazione di cellule circolanti che esprimono Psa in pazienti affetti da carcinoma prostatico potrebbe rivelarsi uno straordinario mezzo per la diagnosi, la stadiazione e la valutazione prognostica di questa malattia. Analisi dei polimorfismi genetici. Le difficoltà principali sono dovute al fatto che il tumore di prostata sembra legato a molteplici geni associati a basso rischio più che a pochi geni legati ad un alto rischio. Sono in corso tentativi di identificare gli alleli più frequentemente associati al tumore anche nella popolazione italiana. I geni studiati con maggior successo sono Rnasel ed Elac2. Risultati preliminari indicano polimorfismi Rnasel più frequenti in pazienti con tumore rispetto a controlli sani (44% vs 36,8%). Polimorfismi di Elac2 sono invece associati ad una età di insorgenza minore. Proteomica È lo studio su larga scala, qualitativo e quantitativo, del complesso delle proteine espresse da una cellula. Oggi con sitemi spettrofotometrici avanzati è possibile aver uno “spettro” completo e veloce delle proteine presenti in un liquido biologico (siero, plasma, secreto prostatico) o in un tessuto. Questo sistema consentirà di trovare nuove proteine differentemente espresse in campioni provenienti da pazienti con tumori o senza”. “Questi innovativi esami, ancora sperimentali” , ricorda il professor Tenaglia “ non sostituiscono ma si aggiungono a quelli tradizionali come l’esplorazione rettale , il dosaggio del Psa, l’ ecografia transrettale , la diagnostica per immagini (Tac , Rmn ,Pet ) e la biopsia”. Screening “Attualmente” prosegue Tizzani , “ non esistono ancora studi in grado di dimostrare che uno screening di massa con Psa possa modificare la sopravvivenza o la qualità di vita della popolazione; per questo, non è lecito, al di fuori di studi prospettici, sottoporre la popolazione maschile asintomatica a test diagnostici. Sia l’American Cancer Society (Acs) che la American Urological Association (Aua) raccomandano l’adozione di programmi per la diagnosi precoce prima dei 50 anni per gli uomini ad alto rischio, e cioè:uomini con una storia familiare positiva per carcinoma della prostata (due o più parenti di primo grado affetti e la cui diagnosi è avvenuta ad una età precoce); appartenenza alla razza Afro-americana”. “ Molta attenzione” precisa Tenaglia ,” viene riversata oggi sugli studi di screening per il rischio che hanno insito nel metodo, della cosiddetta “overdiagnosis” cioè nella diagnosi di tumori a basso rischio. Tuttavia la strada della conoscenza precoce non è un dato negativo. Ma è dimostrato che la conoscenza precoce di livelli di Psa nei giovani adulti può essere utile (creando dei gruppi di controllo dei pazienti a rischio) per lo screening e la diagnosi precoce”.

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Milano, 13 dicembre 2006 - “Oggi i progressi sia in campo anestesiologico che chirurgico”, sottolinea il professor Tizzani “consentono di operare con sicurezza anche tumori localmente avanzati o pazienti con altre comorbilità Le scelte terapeutiche per il trattamento del cancro della prostata” ;” dipendono dall’estensione della malattia (stadio clinico) e dall’aspettativa di vita del paziente (quindi dall’età e dalla presenza di co-morbidità) . La prostatectomia radicale è l’unico intervento in grado di curare e guarire il tumore prostatico quando localizzato alla ghiandola prostatica”. “L’intervento che può essere eseguito per via retropubica o perineale con o senza linfoadenectomia”, prosegue il professor Tenaglia ,” comporta l’asportazione chirurgica di tutto il contenuto della loggia prostatica. In pazienti a basso rischio (Psa < 10, Gleason < 7 ) e con un tumore di dimensioni ridotte e circoscritto è possibile eseguire l’operazione con la tecnica “ nerve sparing” che preserva i nervi erettori almeno da un lato. Ora , grazie alla diagnosi precoce è possibile effettuare questo tipo di intervento nell´80 per cento dei casi, conservando la potenza sessuale”. La nuova chirurgia minivasiva “Alla chirurgia tradizionale”, aggiunge Tizzani, “si affiancano oggi strumenti che consentono di asportare la prostata “senza tagli” attraverso piccoli fori praticati nell’addome e microtelecamere che guidano il bisturi. Questo approccio già noto come laparoscopia aveva molti svantaggi (tempi operatori lunghi, rischio di sanguinamento elevato, difficoltà di insegnamento ai “giovani chirurghi”). Oggi questi problemi sono superati con la chirurgia robotica (da Vinci S). Che grazie all’impiego di visori tridimensionali e di microstrumenti capaci di rotazioni a 360 gradi supera i tradizionali ostacoli della laparoscopia. Grandi speranza anche per quei pazienti che a causa di tumori più avanzati non erano candidati all’intervento chirurgico. La Intra-operative radiation Therapy – Iort, possibile al momento solo durante interventi chirurgici tradizionali, consente di trattare durante l’intervento con la radioterapia direttamente i tessuti sani non rimossi dopo l’asportazione della prostata, per eliminare anche eventuali cellule di tumore “già scappate” dall’organo e non visibili ad occhio. Radioterapia Il trattamento radioterapico standard è rappresentato dalla Radioterapia Conformazionale Tridimensionale (Tridimensional Conformal radiation Therapy, 3D-crt), modalità di irradiazione che consente di somministrare una dose elevata di radiazioni (78 Gy) ad un volume ben circoscritto, con significativa riduzione dell’esposizione ad alte dosi del tessuto sano adiacente. Una ulteriore intensificazione della dose totale somministrata (81 Gy), accompagnata da una parallela riduzione della tossicità iatrogena, è permessa dalla Radioterapia con Modulazione di Intensità (Intensity Modulated Radiation Therapy, Imrt), sofisticata evoluzione della 3D-crt. Tale modalità di irradiazione permette di modulare l’intensità della dose nell’ambito di ogni campo di trattamento attraverso l’uso di collimatori multilamellari gestiti da specifici software, migliorando ulteriormente la distribuzione della dose in termini di scarto terapeutico tra copertura della ghiandola prostatica e risparmio dei tessuti sani. La Image Guided Radiation Therapy ( Igrt) prevede l’impianto di semi di oro posizionati, sotto guida ecografica, nel contesto della ghiandola prostatica, consentendo una ulteriore ottimizzazione del trattamento radioterapico mediante correzione on-line degli errori di posizionamento del paziente. I nuovi trattamenti - Brachiterapia , High Intensity Focused Ultrasound Therapy (Hifu)- Un’ulteriore modalità di trattamento è rappresentata dalla brachiterapia prostatica interstiziale con semi a perdere (Iodio 125), che prevede l’infissione di sorgenti radioattive nel contesto della ghiandola prostatica sotto guida ecografica. L’aumentato interesse, da parte della comunità scientifica e dell’opinione pubblica, nei confronti della brachiterapia prostatica interstiziale, ha condotto ad un incremento del numero di pazienti trattati con tale metodica. I risultati ottenuti consentono di affermare come, in pazienti selezionati 8Gleason < 7 e Psa < 10), il trattamento brachiterapico sia del tutto sovrapponibile, in termini di controllo locale alle altre modalità di trattamento con intento radicale, con una minore tossicità. Tra le metodiche ancora sperimentali rientra anche la High Intensity Focused Ultrasound Therapy (Hifu). Che consente una ablazione selettiva della ghiandola con ultrasuoni ad alta energia focalizzati sul tessuto malato”. Terapie farmacologiche - “Nelle forme ormai avanzate e con metastasi” spiega il professor Tizzani. “quando l’età del paziente non consente il ricorso alla chirurgia o per importanti comorbiltà, l’attesa di vita del paziente sia inferiore ai 10 anni, l’unica terapia è quella farmacologica con specifici farmaci , gli Lhrh analoghi che bloccano la secrezione del testosterone , l’ormone che stimola la crescita della neoplasia (un tempo l’unica possibilità era la castrazione chirurgica- orchiectomia- ) Questi farmaci riducendo i livelli in circolo del testosterone rallentano o stabilizzano il tumore. E proprio nel campo farmacologico un arma in più arriva da un nuovo farmaco (appartenente alla classe degli Lhrh analoghi ) giunto in Italia proprio in questi giorni : la leuprolide nuova formulazione, grazie a un innovativo sistema di rilascio è in grado di garantire rispetto agli altri farmaci esistenti, un controllo ottimale del testosterone su una percentuale maggiore di pazienti. Secondo studi clinici ottiene una soppressione dei livelli di testosterone analoga a quella dell’orchiectomia bilaterale (< 20 ng/dl) e duratura in tutti i pazienti, La novità ancora più importante legata alla leuprolide è che costa circa il 20% in meno rispetto agli analoghi già in commercio consentendo così, oltre ad un controllo ottimale della malattia anche un notevole risparmio per il Sistema Sanitario Nazionale”. “E’ chiaramente importante”, sottolinea Tenaglia, “ avere a disposizione sempre nuovi farmaci. Nel campo del blocco ormonale naturalmente si tratta di un procedimento che non riguarda solo i tumori in fase avanzata ma quasi tutti i tumori che possono venire “preparati” meglio all’intervento e “controllati” anche quando la prostata è stata estirpata”. “Quando la malattia non risponde più alla terapia ormonale”, prosegue Tizzani si può ora ancora intervenire con bifosfonati di terza generazione che bloccano la crescita delle metastasi nell’osso. Sempre sull’osso oltre alla tradizionale radioterapia si possono impiegare radionuclidi beta-emittenti farmaci dotati di debole radioattività che si concentrano selettivamente nelle lesioni ossee”. “Su questo argomento”, afferma Tenaglia “ci saranno novità su studi avviati su rapporto tra l’attività delle cellule tumorali della prostata e le cellule dell’osso. Un “dialogo biologico” molto importante attraverso il quale le cellule tumorali preparano le metastasi attraverso “chemioattrattori” (Nat Cell Biol 2006) Di notevole interesse sembra essere l’Acido Zoledronico nella prevenzione della compromissione ossea che ,come si sa è ,un punto di non ritorno del tumore . (Manteining bone health in pat. With prostatic cancer Med J. 2006 feb 20,184 ) . Dati importanti emergono dai centri osservazionali che rivelano l’alta incidenza di fratture nei pazienti , con trattamenti e senza adeguata copertura delle problematiche ossee. L’urologo deve familiarizzare rapidamente con la densitometria ossea,controlli di laboratorio,diete e prescrizioni adeguate”. “La chemioterapia classica” precisa Tizzani ,” non consente di ottenere risultati sul tumore di prostata. I taxani sono una nuova classe di chemioterapici che in studi preliminari hanno consentito di bloccare la progressione del tumore nel 38-46% dei pazienti. Infine una delle più promettenti novità è l’associazione della “vecchia” terapia con gli estrogeni (gli ormoni femminili impiegati fin dagli anni 60 e poi soppiantati dagli analoghi Lhrh) con gli analoghi della somatostatina in quei tumori che dopo anni di terapia con Lhrh, “scappano” dal controllo della terapia trasformandosi nei cosiddetti tumori neuroendocrini della prostata. Recenti studi hanno evidenziato, per la combinazione estrogeni-somatostatina, risposte cliniche oggettive nel 90% dei pazienti trattati con miglioramento del dolore osseo, del performance status, riduzione della Cromogranina A circolante (Cg-a) e del Psa”.

Patel Vr, Tully As, Holmes R, Lindsay J. Robotic radical Prostatectomy in the community setting – the learning curve and beyond: initial 200 cases. Urology. 2005 July; 174: 269-272. Abstract. Nccn: Clinical Practice guidelines in Oncology – v. 2004 . Nutting Cm, Convery Dj, Cosgrove Vp et al: Reduction of small and large bowel irradiation using an optimized intensity-modulated pelvic radiotherapy technique in patients with prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48: 649–656. Pollack A, Zagars Gk, Smith Lg et al: Preliminary results of a randomized radiotherapy dose-escalation study comparing 70Gy with 78 Gy for prostate cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 3904–3911. Akerley W, Butera J, Wehbe T, et al: A multiinstitutional, concurrent chemoradiation trial of strontium-89, estramustine, and vinblastine for hormone refractory prostate carcinoma involving bone. Cancer 2002; 94: 1654–1660. Saad F, Gleason Dm, Murray R et al: A randomized, placebo controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1458–1468